Грибки становятся опаснее, а лекарств мало
Бактериальная устойчивость к антибиотикам давно обсуждается во всем мире. Устойчивость патогенных грибов получает меньше внимания, хотя проблема становится все серьезнее.
Некоторые грибковые инфекции смертельно опасны для людей с ослабленной иммунной системой, пациентов после трансплантации, онкологических больных и людей, проходящих интенсивную терапию. При этом арсенал противогрибковых препаратов остается небольшим.
С 2014 по 2024 год Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило только четыре новых противогрибковых препарата. Одновременно патогенные грибы приобретают устойчивость к старым лекарствам, а изменение климата может способствовать распространению видов, приспособленных к более высокой температуре.
Одним из наиболее сильных противогрибковых средств остается амфотерицин B. Он способен бороться с тяжелыми системными инфекциями, но может серьезно повреждать почки. Среди врачей даже существует мрачноватое прозвище «ampho-terrible». Когда лекарство спасает жизнь, но почки при его появлении начинают нервно листать вакансии, пространство для улучшения определенно существует.
Молекулы решили дорабатывать ферментами
Команда Джейсона Миклфилда из Имперского колледжа Лондона решила использовать биокатализ - проведение химических превращений с помощью ферментов.
Исследователи сосредоточились на полиенах - классе природных противогрибковых соединений, к которому относятся амфотерицин B и нистатин. Эти молекулы обладают сложным углеродным скелетом, поэтому модифицировать их традиционным химическим синтезом нелегко.
Ученые нашли два новых фермента, способных изменять полиеновые структуры.
Первый относится к гликозилтрансферазам. Он присоединяет к молекуле сахар L-дигитоксозу. Дополнительные сахарные группы могут повышать растворимость и противогрибковую активность полиена.
Второй фермент является амидотрансферазой. Он изменяет карбоксильную группу молекулы, связанную с токсичностью некоторых полиенов. Исследователи расширили диапазон субстратов фермента, чтобы он мог работать с крупными полиеновыми молекулами и различными аминами.
Эти ферменты применили к нистатину и получили серию ранее не существовавших производных.
Соединение Nys34
Новые молекулы проверили против десяти опасных патогенных грибов. Многие варианты оказались активнее исходного нистатина. Некоторые соединения немного превзошли амфотерицин B при испытании против устойчивого штамма Aspergillus fumigatus.
Для дальнейших исследований команда выбрала соединение Nys34. В его структуру добавлены дополнительная сахарная группа и амидная группа.
В экспериментах на мышах Nys34 заметно подавлял инфекцию A. fumigatus. В исследованиях на культурах человеческих клеток соединение показало меньшую токсичность, чем амфотерицин B.
Это еще не готовое лекарство. Необходимо подробно изучить механизм действия, токсичность, фармакокинетику, возможные побочные эффекты и эффективность против разных видов грибов.
Тем не менее результат важен не только из-за одной перспективной молекулы.
Аптека, которую можно вырастить в ферментере
Главная ценность технологии заключается в возможности масштабируемого биологического производства. Ген нужного фермента можно перенести в производственный микроорганизм и попытаться получать модифицированные полиены путем ферментации.
Вместо многоступенчатого химического синтеза предприятие сможет использовать клетки как миниатюрные химические фабрики. Они будут создавать основную молекулу и сразу устанавливать на нее нужные функциональные группы.
В перспективе ученые хотят сформировать целую палитру ферментов. Комбинируя их, можно будет производить специализированные варианты полиенов с заданной активностью, растворимостью и токсичностью.
Это напоминает молекулярный конфигуратор: выберите базовый полиен, добавьте сахар, замените карбоксильную группу, проверьте против нужного грибка. Правда, кнопки «оформить заказ» пока нет - сначала придется пройти несколько лет доклинических и клинических испытаний.
Команда уже подала патентную заявку и ищет промышленных партнеров для дальнейшей разработки Nys34. Если испытания пройдут успешно, работа может привести не только к одному лекарству, но и к новому способу промышленного производства улучшенных природных препаратов.
